行研 | 合成生物二次“鲤”跃龙门，蓄势待发
本文作者：Patrick
合成生物学技术积累多年，初具产业化能力
2000年1月，《自然》杂志发表了2篇由Gardner[1]、Elowitz[2]等撰写的基于大肠杆菌的基因开关（Toggle Switch）、合成的双稳态基因调控网络和第一个合成生物振荡器——压缩震荡子的文章。这两篇论文的发表，标志着合成生物学作为一个新领域诞生。
2018年人工合成酵母基因组计划（Sc2.0 Project）在国际合作组的通力协作下，取得了新的重大突破性进展。国际协作组宣布完成2号、5号、6号、10号和12号这5条染色体的从头设计与全合成，并从多个方面进行了深入分析，最终获得与普通酵母菌高度一致的人工合成酵母菌[3]。
Science封面
图片来源：twitter-Science Visuals
合成生物学是自20世纪70年代以来重组DNA（rDNA）技术或基因工程的逻辑延伸，以工程化设计思路,构建标准化的元器件和模块,改造已存在的天然系统或者从头合成全新的人工生命体系。这是一门涉及微生物学、分子生物学、系统生物学、遗传工程、材料科学以及计算科学等多个领域的综合性交叉学科。
自2005年以来，合成生物学的文章也在逐步增加。DNA的合成、读取、写入和调试的能力都在爆炸式增长，迅速增加了基因工程项目的规模和复杂性，使得合成生物学已经初具产业化能力：
DNA测序和DNA合成成本的显着降低；
开发了用于基因组编辑的复杂工具，如CRISPR/Cas9;
信息学、计算工具等基础设施的进步，极大的拓展了分析和设计能力。
预计合成生物学将继续对生物技术产业产生更广泛的影响，以解决人类健康、世界粮食供应、可再生能源以及工业化学品等持续存在的问题。
合成生物学文章发表逐年增加
数据来源：PubMed，奇迹之光整理
DNA测序和合成的价格逐年大幅下降
图片来源：bioeconomy capital
市场潜力巨大增长快速，国外资本市场看好
根据BCC Research市场研究报告显示，合成生物学的全球市场将从2017年的近44亿美元增长到2022年的139亿美元，2017 - 2022年的复合年增长率（CAGR）为26.0％。
其中利用合成生物技术生产的下游产品市场占比最大，主要市场在药物、疫苗、香精、疗法、农业等，占总体市场的71.8%。其次是中上游为开发合成生物学的技术与工具（合成基因与生物体），各占整体市场的20.2%与8%。
数据来源：BCC Research
根据synbiobeta的数据显示，从2015年开始合成生物学公司的融资总额渐长。2015年达到10亿美元，而到了2018年接近40亿美元。其中在设计、基因编辑、基因合成和工程中，通过微生物工程做下游应用的公司融资额占比是最大的。
2009-2018年合成生物学公司的融资额统计
各年不同方向的合成生物学公司融资统计
数据来源：synbiobeta
医药、化工和能源是重点发展方向
合成生物学的早期产业化应用领域
2015年全球合成生物学细分市场的产品开发数量及状态分布
图片来源：Andy boyce.win-win investments: synthetic biology for growth and innovation
数据来源：woodrow Wilson center.synthetic biology project-synthetic biology products and applications inventory (31 Dec.2105)
医药、化工和能源是合成生物学产品开发的重点领域。鉴于合成生物学的巨大应用前景，不少创新型企业投入诸多资源投入合成生物学产业化开发，以抢占合成生物学研究和发展的先机。在全球已开发的合成生物学产品中，医药、化工和能源产品约占47%。
美国试水再生能源遭遇滑铁卢，二次转型能否重获新生？
美国是合成生物学领域最领先的国家，也是资本投入最多的国家。在2005年前后，基于微生物工程发酵技术应用于可再生能源，美国开始第一次试水。由于产能、政治及油价下跌等各方面因素，诸多企业遭遇滑铁卢，包括比较老牌的Aymris和Solazyme。Aymris管理层预计2018年全年收入约为1.9亿美元，而2018财年的GAAP收入为8040万美元（负债总额3.4亿美元），而2017年为1.434亿美元，比预期点低58％，导致10月份股价暴跌70%。
Amyris历年股价波动
未上市的企业大多已经消失在时间浪潮之中，上市的企业也面临转型、破产或被收购的压力。其他尝试与传统成熟工业PK的产品也基本宣告失败，需要抓住传统成熟工业的劣势进行互补性的切入，如高附加值、传统工业产量低成本高甚至无法生产、天然提取困难或原料稀缺等。由此可见，企业Pipeline的选择关乎生死存亡。
2010年前后，由于基因合成和基因编辑的技术突破及成本下降，合成生物相关的企业迎来了二次机会，新晋公司Zymergen和Ginkgo Bioworks则是大家都比较看好的黑马。大部分企业选择开始偏向高附加值化工品、消费级添加剂/原料、药物原料、制药等领域。领头公司的融资额及资本上亿美元的大手笔令人咋舌，美国资本市场还是非常看好二次转型的机会。
中国在合成生物学领域也不甘落后，在高等学府及天津、广东、武汉、广西等科研院所也有许多技术储备和专利。近年也开始有企业冒头，在黑暗中开辟道路，相信未来会有更多的企业从科研院所里出来。
国际合成生物相关企业概况（不完全统计）
数据来源：奇迹之光整理
中国养精蓄锐，待时而动
根据科技部、深圳市人民政府《部市联动组织实施国家重点研发计划“合成生物学”重点专项框架协议》，中央财政和深圳市联合出资，共同组织实施“合成生物学重点专项”。拟部署项目的国拨经费总概算为8.37亿元，围绕物质转化、生态环境保护、医疗水平提高、农业增产等重大需求，突破合成生物学的基本科学问题，构建几个实用性的重大人工生物体系，创新合成生物前沿技术，为促进生物产业创新发展与经济绿色增长等做出重大科技支撑[4]。
国家科技部2018年合成生物学重点专项
数据来源：2018年合成生物学重点专项申报指南、奇迹之光整理
合成生命体往往具有高度复杂性，这决定了其需要海量的工程化试错性实验，即需要快速、低成本、多循环地完成“设计—构建—测试—学习”这一闭环。海量的工程化试错实验远远超出传统的劳动密集型研究范式的能力范畴。推进生产设备与生产线智能化，通过引进各类符合生产所需的智能装备，建立基于信息物理系统的车间级智能生产单元，提高精准制造、敏捷制造能力，自动化设施是合成生物学研究的加速器[5]。
目前的技术储备已经成熟，科研层面美国UIUC的Huimin Zhao课题组和MIT的Christopher Voigt课题组都已经成功建立起来了生物铸造厂，国内的天津工业生物技术研究所和中科院深圳先进技术研究院正在投入建设。产业层面美国的Zymergen，Gingko BioWorks和Amyris都已经实现了生物铸造厂的产业化运作。
全球学术机构的知名合成生物学自动化设施平台
数据来源：Global Biofoundry Meeting Workshop Report.Imperial College London,2018
合成生物研究重大科技基础设施是深圳市光明区科学城建设优先启动和布局的重点项目之一，由深圳市政府投资建设，中国科学院深圳先进技术研究院为建设牵头单位，华大生命科学研究院、深圳第二人民医院参与建设。项目设备总投资近10亿元，是合成生物领域全球首个启动筹建的大型基础设施。未来“大设施”将发展成为具有国际水准和引领作用的生命科学研发平台，有机融合BT与IT、科技与产业、科研与教育[6]。
合成生物学潜力巨大，产业化仍需时日
无疑，合成生物学是潜力巨大的产业，但现在仍然处在技术发展和产业试错的早期阶段。经过笔者的浅思与业界同行的讨论，认为在技术方面的基础研究、自动化平台建设及行业标准都需要进一步的发展完善。在产业方面，国内最早起步的公司会较为艰苦，追赶国际企业仍需时日。
1) 国外产业链较为完备，上游蛋白酶的设计和高通量筛选企业相对成熟，国内暂时还没有相关的上游服务提供商；
2) 国外资本巨额投入，数亿美元往早期创业公司砸，使得国外初创企业能够多方向布局，包括大宗化工、食品添加、再生能源甚至制药领域。同时，企业有资金建设自用的自动化设施，能高通量筛选菌株，提高研发效率。其次如Zymergen和Ginkgo Bioworks等以收购的方式获得上游设计合成的能力，加快产业化进程。
3) 商业模式探索困难，由于合成生物学能覆盖的领域较广及价值链过长的特殊性，无论是自己往下游开发产品、license out还是授权共同开发，目前都没有特别成功的案例，未来更有可能是多商业模式并行。国内企业仍需自行探索，踽踽独行。
参考文章：
[1] Timothy S. Gardner，Charles R. Cantor，James J. Collins .Construction of a Genetic Toggle Switch in Escherichia coli[J]. Nature, 2000, 403(6767); 339-342；
[2] Michael B. Elowitz，Stanislas Leibler. A synthetic oscillatory network of transcriptional regulators[J]Nature,2000,403(6767);335-338；
[3] Laura M. Zahn, Guy Riddihough*.Building on nature's design. Science,2017,355,Issue 6329,pp.1038-1039；
[4] “合成生物学”重点专项 2018 年度项目申报指南；
[5] 崔金明，张炳照，马迎飞，傅雄飞，王猛，刘陈立*.合成生物学研究的工程化平台.中国科学院院刊；
[6] 南方网、深圳新闻：